تحقیق در مورد مطالعه همخوانی سراسر ژنوم: (genome-wide association study)
فایل زیر شامل
۱- عدد فایل ورد (قابل ویرایش) به تعداد ۲۲ صفحه است(این فایل برای پروژه پایانی کارشناسی و تحقیقات کارشناسی ارشد و دکتری بسیار عالی است و فرمت بندی کامل را دارد)
تحقیق در مورد مطالعه همخوانی سراسر ژنوم: (genome-wide association study)
قسمتی از متن تحقیق
مفاهیم و مقدمه
مطالعه همخوانی سراسر ژنوم: (genome-wide association study) کوتاهشده: GWAS GWAS یا( GWA study) در دانش ژنتیک یک بررسی سراسری ژنوم بر روی مجموعهای از تنوّعهای ژنتیکی فردی در افراد مختلف است. هدف این بررسی مقایسه، و نتیجهگیری، و در نهایت رسیدن به رابطههای مشترک، و گونهای همخوانی، همبستگی و وابستگی، میان وجود یک تنوع ژنتیکی، و بروز و ظهور یک ویژگی مشترک در بین دارندگان آن تفاوت ژنتیکیاست. این مطالعات معمولاً روی بررسی ارتباط بین همخوانی چندریختیهای تک-نوکلئوتیدی )SNP اسانپی( و ویژگیهایی مانند بیماریهای عمده انسانی متمرکز است اما دادههای بهدست آمده میتواند برای هر ارگانیسم زنده دیگری نیز مورد استفاده قرار گیرد.[۱]
یک نمودار منهتن که چند جایگاه کروموزومی (loci) که به شدت مستعد همبستگی با مکانیزم میکروسیرکولاسیون (جریان خون در عروق بسیار کوچک و انتهایی) هستند را به تصویر میکشد. هر نقطه نماینده یک چندریختی تک-نوکلئوتیدی (SNP) است که محور X نشاندهنده جایگاه ژنومیک چندریختی و محور Y منفی لگاریتم پی-مقدار را به عنوان تابعی از جایگاه کروموزومی نشان میدهد.
زمانی که بررسی (GWAS ) روی دادههای انسانی اعمال میشود، این بررسیها دیاناِیِ افراد شرکتکننده را که فنوتیپهای متفاوتی برای یک ویژگی یا بیماری دارند با هم مقایسه میکنند. شرکتکنندگان در یک مطالعه (GWAS ) میتوانند کسانی با داشتن بیماری (موارد مشخص) و افراد همسانی بدون (کنترل سابقه)، یا میتوانند کسانی با فنوتیپهای متفاوتی برای یک (موردِ ویژه) باشند، مثلاً فشار خون. به این روش اول-فنوتیپ (phenotype-first) گفته میشود که در آن افراد ابتدا بر اساس ظاهر بالینی گروهبندی میشوند. شیوه متقابل، روش اول-ژنوتیپ (genotype-first) مطرح است. بعد از این مرحله نمونه ژنتیکی هر فرد؛ که همان دیانای است، استخراج میگردد، حال اگر تناوب یک آلل مربوط به یک تنوع خاص در گروه بیماران بهطور معنیداری متداولتر از گروه شاهد باشد، مطالعه آن تنوع را با بیماری همبسته (همخوان یا مرتبط) خواهد خواند؛ بنابراین چندریختیهای همبسته با بیماری برای نشانهگذاری نواحی مرتبط با بیماری استفاده میشوند. در این مطالعه به جای در نظر گرفتن نواحی محدودی در ژنوم که مستعد همبستگی با بیماری (یا ویژگی) هستند، کل ژنوم را در نظر میگیریم، بنابراین به این رویکرد، غیر-نامزد-محور (non-candidate-driven) میگوییم که در مقابل رویکرد نامزد-محور (candidate-driven) قرار میگیرد. مطالعات همخوانی سراسر ژنوم توانایی یافتن ژنهایی را که دلیل رخدادن بیماریها هستند ندارد، گرچه با این مطالعات میتوان تنوّعهای همبسته با بیماریها را تشخیص داد. (دقت کنید رابطه علیّت هم ارز رابطه همبستگی نیست)[۲]
نتایج اولین مطالعه موفق در سال ۲۰۰۵ منتشر شد. این مطالعه روی بیمارانی صورت گرفت که به تحلیلرفتن عضلانی مرتبط با سن (age-related macular degradation) دچار بودند، دو چندریختی (اسنیپ) یافت شد که به شکل معنیداری در تناوب آلل با گروه شاهد تفاوت داشت.
از سال ۲۰۱۱ صدها یا هزاران نفر آزمایش شدهاند، بیش از ۱۲۰۰ مطالعه همخوانی سراسر ژنوم انسانی روی بیش از ۲۰۰ بیماری و صفت صورت گرفته و تقریباً ۴۰۰۰ همبستگی برای چندریختیها (اسنیپ) کشف شدهاند. تعدادی از مطالعات با انتقاداتی مبنی بر عدم دقت در آزمایش همراه بودهاند، گرچه مطالعات جدید این مشکلات را مرتفع کردهاند. در هر حال روشهای مورد استفاده مخالفانی دارد.
مطالعات اولیه تغییرات ژنتیکی مربوط به سلامت روان و ذهن بر تغییرات DNA در پروتئینهای رمزنگاری آکسون توجه دارند. بیشتر این مطالعات به SNPs اشاره میکنند. بنابراین یک SNP آمینواسید را تغییر داده یا باعث کوتاه شدن پروتئین میشود که از نظر مکانیکی میتواند کارکرد پروتئین را تغییر دهد. با این حال با پیشرفتهای تکنولوژیکی توانایی دسترسی SNPs در مطالعات رابطه گسترده ژنوم (GWAS) به جای تنها آسومها نشان داد که قسمت اعظم تغییرات SNP مربوط به شرایط رفتاری و روانکاوی در ncDNA صورت میگیرد. GWAS باعث کشفهای قابل توجه در تعریف برخی ژنهای دخالت یافته در اختلالات عصبی روان شده و نشان داده است که همپوشانی ژنتیکی بین بسیاری از اختلالات روانی مهم وجود دارد. در چندین مثال پروتئین شناسایی شده میتواند برای تغییر مسیر کلیدی مربوط به سلامت روان و جسم با هم کارکرد داشته باشد که میتوان به اصلاح سیگنالرسانی کلسیم اشاره کرد.[۳]
درک اهمیت مکانیستی SNPs در ncDNA برای شرایط خاص موضوع بسیار مهمی برای SNP مشاهده شده در آکسونها بوده است. SNP در ncDNA میتواند بر مبنای +K10 دامنه تنظیمی برچسبدار شود. (SNP نشانهدار نشاندهنده قسمت بزرگی از DNA است که به ارث میرود بنابراین SNP عامل سببی نبوده ولی ناحیه DNA را مشخص میسازد. آنالیز تغییرات SNP در ENCODE و مجموعه دادهای مربوطه میتواند تعیین کند که آیا در ناحیه ژنومیک تعریف شده تحت عنوان دامنه تنظیمی وجود دارد یا نه. در این سناریو SNP میتواند به کارآیی یا ویژگی عامل رونوشت یا پروتئین تعدیلکننده فرایند رونوشت تاثیر داشته باشد که به این توالی DNA تنظیمی متصل میشود.
ما و محققان دیگر نشان دادیم که پلیمورفیسم SNP در ncECRs که با مشکلات رفتاری شناخته شده ارتباط دارند میتوانند ویژگیهای تنظیمی ECR شامل موارد مربوط به افسردگی واقع در ژنهای BDNF، BICC1 و گالانین را اصلح کنند. ncECRs مالتیپل برای بیان ژن مناسب لازم میباشد برای مثال هشت ncECRs حفظ شده در محل MIR137/DPYD مربوط به اسکیزوفرنی شناسایی شدند که ۶ مورد تنظیم کنندههای رونوشتی مثبت و ۲ مورد تنظیمکننده رونوشتی منفی در مدل شدن انسان بودند. آنالیز بیوانفورماتیک این محل با استفاده از پایگاه دادهای GWAS کنسرتیوم ژنومیک روانکاوی برای اسکیزوفرنی نشان داد که ۵ مورد از ncECRs دارای SNPs پراهمیت طیف ژنوم یا مجاور این توالی بودند.[۴]
مارکرهای اپیژنتیک که نشان میدهند کروماتین فعال و غیرفعال هستند در DNA تنظیمی یافت میشوند. تغییرات ژنتیک مثل SNPs ریسک GWAS میتواند بر چنین پارامترهای اپیژنتیک تاثیر داشته باشد که بر تغییرات تنظیمی بلندمدت در پاسخ به چالش موثر است. هر دو تغییرات موضعی (ویژه ژن) و کلی (چند ژن) در اختلالات عصبی روان استنباط شده است و دادههای کنسرتیوم اپیژنومیک نقشه NIH را میتوان برای آنالیز چنین دادههایی به کار گرفت. برای مثال تغییرات متیلاسیون موضعی یا محلی در ژن گیرنده گلیگوکورتیکوئید با افسردگی قبل از تولد و پس از تولد ارتباط داشته و تفاوتهای کلی در متیلاسیون در آستروسیتها با افسردگی ارتباط داشته است. متیلاسیون نواحی تنظیمی به عنوان سرکوبکننده رونوشت ملاحظه میشود زیرا با عامل رونوشت اتصالی با محدودسازی دسترسی توالی تشخیص DNA ویژه تداخل میکند. توانایی اشاره به تغییرات ژنتیک در نقشه قلمرو تنظیمی اجاره بالا بردن درک ما از مداخله ncDNA GWAS SNPs را در مباحث سلامت روان داده است. این امر را میتوان در مرورگر UCSC بهروزرسانی کرد که اجازه به کارگیری دادههای جدید را در دادههای موجود از ENCODE میدهد.[۵]
تکرارهای تاندمهای تعداد متغیر
تغییرات SNP نه تنها مثال تغییرات ncDNA موثر بر تنظیم بیان ژن نمیباشند. بسیاری از پلیمورفیسمهای ژنتیک مشخص شده مربوط به مباحث سلامت روان در DNA تکراری موجود هستند که شامل VNTRsمیباشند مثالهایی که در ژنهای مربوط به سلامت روان و رفتاری شناسایی شدند. VNTRs تنظیمکننده بیومارکر و رونوشت در ژنهایی چون انتقالدهنده سرتونین، انتقالدهنده دوپامین و اکسیداز مونوآمین A میباشد. در این سه مثال ترکیبهای اولیه DNA در VNTRها سرعت تکامل پیدا میکنند طوری که انسانها توالی VNTR ویژه خود را دارند. تمام سه ژن مونوآمینوژیک حاوی حداقل دو VNTR هستند که بصورت مشترک و در کنار هم به عنوان تنظیمکننده رونوشت عمل میکنند که وظیفهای با تعداد رونوشتهای تکراری در VNTR تنظیم میشود. تعداد رونوشت تکرار بیومارکر سلامت روان خوب و سلامتی میباشد که به فنوتیپ ارتباط دارد[۶].
[۱] Neale, B. M., Medland, S. E., Ripke, S., Asherson, P., Franke, B., Lesch, K. P., … & Consortium, P. G. (2010). Meta-analysis of genome-wide association studies of attention-deficit/hyperactivity disorder. Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry, ۴۹(۹), ۸۸۴-۸۹۷٫
[۲] Buniello, A., MacArthur, J. A. L., Cerezo, M., Harris, L. W., Hayhurst, J., Malangone, C., … & Parkinson, H. (2019). The NHGRI-EBI GWAS Catalog of published genome-wide association studies, targeted arrays and summary statistics 2019. Nucleic acids research, ۴۷(D1), D1005-D1012.
[۳] Welter, D., MacArthur, J., Morales, J., Burdett, T., Hall, P., Junkins, H., … & Parkinson, H. (2014). The NHGRI GWAS Catalog, a curated resource of SNP-trait associations. Nucleic acids research, ۴۲(D1), D1001-D1006.
[۴] Cantor, R. M., Lange, K., & Sinsheimer, J. S. (2010). Prioritizing GWAS results: a review of statistical methods and recommendations for their application. The American Journal of Human Genetics, ۸۶(۱), ۶-۲۲٫
[۵] Nicolae, D. L., Gamazon, E., Zhang, W., Duan, S., Dolan, M. E., & Cox, N. J. (2010). Trait-associated SNPs are more likely to be eQTLs: annotation to enhance discovery from GWAS. PLoS Genet, ۶(۴), e1000888.
[۶] Turner, S. D. (2014). qqman: an R package for visualizing GWAS results using QQ and manhattan plots. Biorxiv, 005165.