تحقیق در مورد مطالعه هم‌خوانی سراسر ژنوم: (genome-wide association study)

فایل زیر شامل

۱- عدد فایل ورد (قابل ویرایش) به تعداد ۲۲ صفحه است(این فایل برای پروژه پایانی کارشناسی و تحقیقات کارشناسی ارشد و دکتری  بسیار عالی است و فرمت بندی کامل را دارد)

تحقیق در مورد مطالعه هم‌خوانی سراسر ژنوم: (genome-wide association study)

قسمتی از متن تحقیق

مفاهیم و مقدمه

مطالعه هم‌خوانی سراسر ژنوم: (genome-wide association study) کوتاه‌شده: GWAS GWAS  یا( GWA study) در دانش ژنتیک یک بررسی سراسری ژنوم بر روی مجموعه‌ای از تنوّع‌های ژنتیکی فردی در افراد مختلف است. هدف این بررسی مقایسه، و نتیجه‌گیری، و در نهایت رسیدن به رابطه‌های مشترک، و گونه‌ای هم‌خوانی، همبستگی و وابستگی، میان وجود یک تنوع ژنتیکی، و بروز و ظهور یک ویژگی مشترک در بین دارندگان آن تفاوت ژنتیکی‌است. این مطالعات معمولاً روی بررسی ارتباط بین هم‌خوانی چندریختی‌های تک-نوکلئوتیدی )SNP اس‌ان‌پی( و ویژگی‌هایی مانند بیماری‌های عمده انسانی متمرکز است اما داده‌های به‌دست آمده می‌تواند برای هر ارگانیسم زنده دیگری نیز مورد استفاده قرار گیرد.[۱]

یک نمودار منهتن که چند جایگاه کروموزومی (loci) که به شدت مستعد همبستگی با مکانیزم میکروسیرکولاسیون (جریان خون در عروق بسیار کوچک و انتهایی) هستند را به تصویر می‌کشد. هر نقطه نماینده یک چندریختی تک-نوکلئوتیدی (SNP) است که محور X نشان‌دهنده جایگاه ژنومیک چندریختی و محور Y منفی لگاریتم پی-مقدار را به عنوان تابعی از جایگاه کروموزومی نشان می‌دهد.

زمانی که بررسی (GWAS ) روی داده‌های انسانی اعمال می‌شود، این بررسی‌ها دی‌ان‌اِیِ افراد شرکت‌کننده را که فنوتیپ‌های متفاوتی برای یک ویژگی یا بیماری دارند با هم مقایسه می‌کنند. شرکت‌کنندگان در یک مطالعه (GWAS ) می‌توانند کسانی با داشتن بیماری (موارد مشخص) و افراد همسانی بدون (کنترل سابقه)، یا می‌توانند کسانی با فنوتیپ‌های متفاوتی برای یک (موردِ ویژه) باشند، مثلاً فشار خون. به این روش اول-فنوتیپ (phenotype-first) گفته می‌شود که در آن افراد ابتدا بر اساس ظاهر بالینی گروه‌بندی می‌شوند. شیوه متقابل، روش اول-ژنوتیپ (genotype-first) مطرح است. بعد از این مرحله نمونه ژنتیکی هر فرد؛ که همان دی‌ان‌ای است، استخراج می‌گردد، حال اگر تناوب یک آلل مربوط به یک تنوع خاص در گروه بیماران به‌طور معنی‌داری متداول‌تر از گروه شاهد باشد، مطالعه آن تنوع را با بیماری همبسته (همخوان یا مرتبط) خواهد خواند؛ بنابراین چندریختی‌های همبسته با بیماری برای نشانه‌گذاری نواحی مرتبط با بیماری استفاده می‌شوند. در این مطالعه به جای در نظر گرفتن نواحی محدودی در ژنوم که مستعد هم‌بستگی با بیماری (یا ویژگی) هستند، کل ژنوم را در نظر می‌گیریم، بنابراین به این رویکرد، غیر-نامزد-محور (non-candidate-driven) می‌گوییم که در مقابل رویکرد نامزد-محور (candidate-driven) قرار می‌گیرد. مطالعات هم‌خوانی سراسر ژنوم توانایی یافتن ژن‌هایی را که دلیل رخ‌دادن بیماری‌ها هستند ندارد، گرچه با این مطالعات می‌توان تنوّع‌های هم‌بسته با بیماری‌ها را تشخیص داد. (دقت کنید رابطه علیّت هم ارز رابطه هم‌بستگی نیست)[۲]

نتایج اولین مطالعه موفق در سال ۲۰۰۵ منتشر شد. این مطالعه روی بیمارانی صورت گرفت که به تحلیل‌رفتن عضلانی مرتبط با سن (age-related macular degradation) دچار بودند، دو چندریختی (اسنیپ) یافت شد که به شکل معنی‌داری در تناوب آلل با گروه شاهد تفاوت داشت.

از سال ۲۰۱۱ صدها یا هزاران نفر آزمایش شده‌اند، بیش از ۱۲۰۰ مطالعه همخوانی سراسر ژنوم انسانی روی بیش از ۲۰۰ بیماری و صفت صورت گرفته و تقریباً ۴۰۰۰ همبستگی برای چندریختی‌ها (اسنیپ) کشف شده‌اند. تعدادی از مطالعات با انتقاداتی مبنی بر عدم دقت در آزمایش همراه بوده‌اند، گرچه مطالعات جدید این مشکلات را مرتفع کرده‌اند. در هر حال روش‌های مورد استفاده مخالفانی دارد.

مطالعات اولیه تغییرات ژنتیکی مربوط به سلامت روان و ذهن بر تغییرات DNA در پروتئین‎های  رمزنگاری آکسون توجه دارند. بیشتر این مطالعات به SNPs اشاره می‎کنند. بنابراین یک SNP آمینواسید را تغییر داده یا باعث کوتاه شدن پروتئین می‎شود که از نظر مکانیکی می‎تواند کارکرد پروتئین را تغییر دهد. با این حال با پیشرفت‎های تکنولوژیکی توانایی دسترسی SNPs در مطالعات رابطه گسترده ژنوم (GWAS) به جای تنها آسوم‎ها نشان داد که قسمت اعظم تغییرات SNP مربوط به شرایط رفتاری و روانکاوی در ncDNA صورت می‎گیرد. GWAS باعث کشف‎های قابل توجه در تعریف برخی ژن‎های دخالت یافته در اختلالات عصبی روان شده و نشان داده است که همپوشانی ژنتیکی بین بسیاری از اختلالات روانی مهم وجود دارد. در چندین مثال پروتئین شناسایی شده می‎تواند برای تغییر مسیر کلیدی مربوط به سلامت روان و جسم با هم کارکرد داشته باشد که می‎توان به اصلاح سیگنال‎رسانی کلسیم اشاره کرد.[۳]

درک اهمیت مکانیستی SNPs در ncDNA برای شرایط خاص موضوع بسیار مهمی برای SNP مشاهده شده در آکسون‎ها بوده است. SNP در ncDNA می‎تواند بر مبنای +K10 دامنه تنظیمی برچسب‎دار شود. (SNP نشانه‎دار نشان‎دهنده قسمت بزرگی از DNA است که به ارث می‎رود بنابراین SNP عامل سببی نبوده ولی ناحیه DNA را مشخص می‎سازد. آنالیز تغییرات SNP در ENCODE و مجموعه داده‎ای مربوطه می‎تواند تعیین کند که آیا در ناحیه ژنومیک تعریف شده تحت عنوان دامنه تنظیمی وجود دارد یا نه. در این سناریو SNP می‎تواند به کارآیی یا ویژگی عامل رونوشت یا پروتئین تعدیل‎کننده فرایند رونوشت تاثیر داشته باشد که به این توالی DNA تنظیمی متصل می‎شود.

ما و محققان دیگر نشان دادیم که پلی‎مورفیسم SNP در ncECRs که با مشکلات رفتاری شناخته شده ارتباط دارند می‎توانند ویژگی‎های تنظیمی ECR شامل موارد مربوط به افسردگی واقع در ژن‎های BDNF، BICC1 و گالانین را اصلح کنند. ncECRs مالتی‎پل برای بیان ژن مناسب لازم می‎باشد برای مثال هشت ncECRs حفظ شده در محل MIR137/DPYD مربوط به اسکیزوفرنی شناسایی شدند که ۶ مورد تنظیم کننده‎های رونوشتی مثبت و ۲ مورد تنظیم‎کننده رونوشتی منفی در مدل شدن انسان بودند. آنالیز بیوانفورماتیک این محل با استفاده از پایگاه داده‎ای GWAS کنسرتیوم ژنومیک روانکاوی برای اسکیزوفرنی نشان داد که ۵ مورد از ncECRs دارای SNPs پراهمیت طیف ژنوم یا مجاور این توالی بودند.[۴]

مارکرهای اپی‎ژنتیک که نشان می‎دهند کروماتین فعال و غیرفعال هستند در DNA تنظیمی یافت می‎شوند. تغییرات ژنتیک مثل SNPs ریسک GWAS می‎تواند بر چنین پارامترهای اپی‎ژنتیک تاثیر داشته باشد که بر تغییرات تنظیمی بلندمدت در پاسخ به چالش موثر است. هر دو تغییرات موضعی (ویژه ژن) و کلی (چند ژن) در اختلالات عصبی روان استنباط شده است و داده‎های کنسرتیوم اپی‎ژنومیک نقشه NIH را می‎توان برای آنالیز چنین داده‎هایی به کار گرفت. برای مثال تغییرات متیلاسیون موضعی یا محلی در ژن گیرنده گلیگوکورتیکوئید با افسردگی قبل از تولد و پس از تولد ارتباط داشته و تفاوت‎های کلی در متیلاسیون در آستروسیت‎ها با افسردگی ارتباط داشته است. متیلاسیون نواحی تنظیمی به عنوان سرکوب‎کننده رونوشت ملاحظه می‎شود زیرا با عامل رونوشت اتصالی با محدودسازی دسترسی توالی تشخیص DNA ویژه تداخل می‎کند. توانایی اشاره به تغییرات ژنتیک در نقشه قلمرو تنظیمی اجاره بالا بردن درک ما از مداخله ncDNA GWAS SNPs را در مباحث سلامت روان داده است. این امر را می‎توان در مرورگر UCSC به‎روزرسانی کرد که اجازه به کارگیری داده‎های جدید را در داده‎های موجود از ENCODE می‎دهد.[۵]

تکرارهای تاندمهای تعداد متغیر

تغییرات SNP نه تنها مثال تغییرات ncDNA موثر بر تنظیم بیان ژن نمی‎باشند. بسیاری از پلی‎مورفیسم‎های ژنتیک مشخص شده مربوط به مباحث سلامت روان در DNA تکراری موجود هستند که شامل VNTRsمی‎باشند مثال‎هایی که در ژن‎های مربوط به سلامت روان و رفتاری شناسایی شدند. VNTRs تنظیم‎کننده بیومارکر و رونوشت در ژن‎هایی چون انتقال‎دهنده سرتونین، انتقال‎دهنده دوپامین و اکسیداز مونوآمین A می‎باشد. در این سه مثال ترکیب‎های اولیه DNA در VNTRها سرعت تکامل پیدا می‎کنند طوری که انسان‎ها توالی VNTR ویژه خود را دارند. تمام سه ژن مونوآمینوژیک حاوی حداقل دو VNTR هستند که بصورت مشترک و در کنار هم به عنوان تنظیم‎کننده رونوشت عمل می‎کنند که وظیفه‎ای با تعداد رونوشت‎های تکراری در VNTR تنظیم می‎شود. تعداد رونوشت تکرار بیومارکر سلامت روان خوب و سلامتی می‎باشد که به فنوتیپ ارتباط دارد[۶].

[۱] Neale, B. M., Medland, S. E., Ripke, S., Asherson, P., Franke, B., Lesch, K. P., … & Consortium, P. G. (2010). Meta-analysis of genome-wide association studies of attention-deficit/hyperactivity disorder. Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry۴۹(۹), ۸۸۴-۸۹۷٫‏

[۲] Buniello, A., MacArthur, J. A. L., Cerezo, M., Harris, L. W., Hayhurst, J., Malangone, C., … & Parkinson, H. (2019). The NHGRI-EBI GWAS Catalog of published genome-wide association studies, targeted arrays and summary statistics 2019. Nucleic acids research۴۷(D1), D1005-D1012.‏

[۳] Welter, D., MacArthur, J., Morales, J., Burdett, T., Hall, P., Junkins, H., … & Parkinson, H. (2014). The NHGRI GWAS Catalog, a curated resource of SNP-trait associations. Nucleic acids research۴۲(D1), D1001-D1006.‏

[۴] Cantor, R. M., Lange, K., & Sinsheimer, J. S. (2010). Prioritizing GWAS results: a review of statistical methods and recommendations for their application. The American Journal of Human Genetics۸۶(۱), ۶-۲۲٫‏

[۵] Nicolae, D. L., Gamazon, E., Zhang, W., Duan, S., Dolan, M. E., & Cox, N. J. (2010). Trait-associated SNPs are more likely to be eQTLs: annotation to enhance discovery from GWAS. PLoS Genet۶(۴), e1000888.‏

[۶] Turner, S. D. (2014). qqman: an R package for visualizing GWAS results using QQ and manhattan plots. Biorxiv, 005165.‏

برچسبها
محصولات مرتبط

دیدگاهی بنویسید.

0